乳癌放疗、化疗和内分泌治疗的综合应用

乳癌放疗、化疗和内分泌治疗的综合应用

发布时间：2014-02-26 来源：作者：点击数： 0 次

乳癌放疗、化疗和内分泌治疗的综合应用
   乳癌是威胁我国妇女健康和生命的恶性肿瘤。乳癌在我国特点是：1发病率逐年上升，已占我国城市女性恶性肿瘤第1—2位；2 发病年龄高峰较西方国家为早，约在40～49岁；3中晚期病人占相当比例。因此研究如何提高乳癌治疗效果，对保护我国妇女健康有重要意义。
   由于乳癌研究的深入，“乳癌是一种全身性疾病”的观点逐渐为大家所接受。乳癌从单个细胞分裂繁殖到直径1.0cm大小的肿块，倍增约30次，生长至少超过3年，给肿瘤播散提供了足够的时间；而且乳癌转移的部位并无固定的顺序，可跳跃式地直接进入血液循环，即使早期乳癌也可能是全身性疾病。因此手术范围逐渐缩小；全身治疗越来越受到重视，而全身治疗中确有疗效的治疗手段是化疗及内分泌治疗。在整个乳癌临床实践中，应当把握这个新观点，作为我们治疗的指导思想。
放疗是一种局部治疗。乳癌应用放疗不外是两种用途：① 无具体病灶的预防性放疗，如  根治术后(或改良根治术后，下同)的辅助放疗；早期乳癌区段切除术后的根治性放疗。 ② 针对具体肿瘤病灶的治疗性放疗，如局部晚期乳癌的诱导放疗；复发和转移病灶的解救放疗、姑息放疗。
下面就三种情况，说明放疗及其他治疗手段的综合应用。
一根治术后的辅助治疗
根治术后的辅助放疗可以减少局部复发，但并不延长患者的总生存期：若要预防术后远地转移，还需要进行全身治疗。辅助性放疗及辅助性全身治疗的目的各异，不能互相代替，也不能择一而行。

（一）辅助性全身治疗

因为在根治术后做辅助治疗时已无具体病灶，所以不能用个别病人在本次治疗后的无病状态来说明其疗效。它只能通过大组治疗病例及对照病例的长期随访，以两组病人的无病存活率及总存活率的差异来表示辅助治疗的效果。正因为辅助治疗不能判断近期疗效，无法根据肿瘤效应及时调整治疗方案，因此必须参考国内外的成熟经验进行。不要追赶时髦，用昂贵的进口新药，如去甲长春花硷、紫杉醇、甲孕酮、甲地孕酮，甚至用氟铁龙、密氟乳等做辅助治疗。一则连国外都无大组辅助治疗的报告，难料成败：二则价格不菲，也难以长期持续应用。
国际上，绝经前妇女及ER(—)病人用辅助性化疗；绝经后、ER(+)妇女用内分泌治疗。国内用法较混乱。我们做法是，ER(+)，最好是ER和PR双(+)的绝经前妇女切除双侧卵巢，口服三苯氧胺(TAM)；绝经后妇女则单独口服TAM。其中低危病人服TAM5年，高危病人服用更长时间，甚至终生。在ER(—)妇女中，低危病人用CMF或CMFVP方案；局危病人用CAF、CAP或PA与CMFVP两套互不交叉耐药的化疗方案。最近国外有作者报告大组材料，淋巴结无转移的ER(+)病人接受TAM+CMF或其他化疗后的五年无病存活率为90％，而单用TAM者为85％。但是我们还是主张，化疗不要与TAM联合使用，因为TAM使肿瘤细胞滞留于G1期，反而影响了化疗的敏感性；更主要的是，宁愿留下一种手段，待复发转移后再用作解救治疗。
   乳癌化疗效果与剂量强度[mg／(m2?周)]有关。即使术后辅助化疗也要按计划用足剂量，因为化疗药对于亚临床病灶同样遵循一级动力学规律，按一定比例杀伤肿瘤细胞。很多人认为中国人承受不了国外文献报道的剂量，应当说根据体表面积计算的剂量是适合所有人群的，只有达到文献的剂量，才有可能获得文献报道的治疗效果。低剂量化疗不但不能杀灭肿瘤，反而有可能诱导肿瘤细胞的耐药性。在临床实践中与其因为药物毒性太大，减少使用剂量，还不如维持原来剂量而延长两次给药的间隔时间。但应该注意的是，过长的延误也同样会造成剂量强度的降低而影响疗效。
我国教科书以及诊治规范规定，白细胞>4.0X109／L才能应用化疗，因此绝大部分医生认为这是条不可逾越的绝对标准。实际上有的长期化疗病人难以达到此水平；而停止化疗后血像正在自然回升的病人，也不一定拘泥达此标准才用下一周期化疗。另外，根据我们的经验，如果医生高度负责，能够严密观察病情变化，备有病情骤变的处理预案，对常规化疗剂量所致的Ⅳ度骨髓抑制(白细胞<1.0X109／L，血小板<25.0X109／L)，可先仅给予简易保护性隔离。其中多数病人不再作其他处理，就能安全渡过骨髓抑制的极期。

(二)辅助性放疗

   根治术后的辅助放疗要根据肿块的部位、T的分期、转移淋巴结的数目来设计放射野。腋窝淋巴结阴性，如果病变位于外象限，可以不做放疗；如果位于内象限或中象限需对内乳区，或者加上锁骨上区放疗。腋窝淋巴结有转移，不论病灶位于哪个象限，都需对锁骨上区、内乳区及腋窝放疗。如果转移淋巴结≥4个，和(或)手术前原发病灶为l—T4期的高危病人，则必须在三区基础上，再加胸壁野照射。但是低危组中也可看到胸壁复发的病人，可能与手术操作或肿瘤生物学行为有关，因此凡作三野照射的患者，都加照胸壁也不为过。
   锁骨上区照射应该包括腋顶部。如果以胸小肌作为一个解剖标志，因为其起自第3-5肋骨前端，斜向外上方止于肩胛骨喙突，可以把腋窝淋巴结分成三个组。第一组位于胸小肌肋缘以外；第二组位于胸小肌的内外缘之间，在胸小肌表面的胸(大小)肌间淋巴结亦属此组；第三组位于胸小肌内缘以内，此即为腋顶淋巴结，或锁骨下淋巴结，其表面投影位置在锁骨中段锁骨下缘以下lcm处，深度为皮下1～15cm。而锁骨上淋巴结照射时，深度量计算的参考点，一般定在皮下3cm处，但也有人设在0．5～1cm处。
   锁骨上及腋顶区照射野的上界在甲状软骨板的下缘；下界在第一前肋下缘，胸骨切迹下2cm处；外界达肩锁关节；内界应充分包括胸锁乳突肌在锁骨头附着部深处的淋巴结，定在体中线或在体中线偏向健侧1厘米处。照射病人时，病人头部取正中位或偏向健侧，机架向健侧偏15~角以保护气管、食管和脊髓。锁骨上腋顶区最好用“Co照射。如果用8MVX线治疗，可在头3000cCy时，加上1．5-2cm厚的蜡块，提高其0．5～1cm区域的照射剂量。但如果加蜡块剂量超过3000cCy，会引起皮肤湿性反应，增加病人痛苦。
   腋窝区可单独照射；也可与锁骨上腋顶区设联合野照射。将后者的下缘，在胸骨切迹下2CM处向外延伸，至腋窝内侧壁下拐，以包括腋窝全部软组织。腋窝区组织量计算的参考点定在腋窝中点，一般为6-7cra。因此用锁骨上腋顶腋窝联合野的病人，腋窝区的剂量要比锁上区低，需在治疗中加用腋后野补充其剂量的不足。腋后野不能以腋后皱襞为中心，左右各旁开3-4cra画野。一定要在X光透视下设定，野的上端在锁骨下方，内缘压在肋骨边缘上，外缘在肱骨的内1／3处，内下角约在第8胸椎水平。射野在背部的体表投影将是一个上方偏内、下方偏外的斜向矩形，其外下角肯定在腋后皱襞内侧。
   有效的内乳区照射取代了内乳淋巴结的清扫，因此现在很少有人再做扩大根治术。内乳乳区照射不必包括对侧内乳淋巴链。国外报告内乳淋巴结位置的离散度很大。国内通过87个淋巴组材料研究表明，内乳淋巴链的位置平均距离中线2．5cm (0．5-5．3cm)，平均深度2cm(0.7—5.3cm)。因此内乳野的设计，内界为体中线；外界向患侧旁开中线4 cm，但如果胸廓较宽的病人能达到4.5～5.0cm可更充裕些；上界与锁骨上腋顶野相接于第1前肋下缘；下界到剑突，包括第5肋间。照射内乳区深度量计算参考点一般定在皮下3cm处。但若考虑到内乳淋巴链深度在0.7～5.3cm，宜用16MeV电子束照射，用60C。照射也是合适的，为了防止内乳区范围内的胸壁复发，我们对高危病人加lcm厚的覆盖物，提高其皮肤剂量。
   胸壁照射野内界与内乳野相接；外界至腋中线甚至腋后线；上界与腋窝野的内下缘及锁骨上腋顶区的下缘相接；下界尽量往下，必须包括全部手术切口的瘢痕及引流口瘢痕。如果一个野不能包全，则开两个相接的野照射。一般认为胸壁厚度在L5～2cra左右，但皮瓣较厚时，也有人设在2—2．Scm处，其实这是可以用B超实际测量的，大致在前者的范围内。电子线能量以6—9MeV为宜，但我们也发现个别接受9MeV电子线照射的病人还会出现放射性的肺损伤。为了均匀胸前壁及胸侧壁的剂量，机头可向患侧旋转45‘照射；或患侧背部垫一45‘楔形木板，使胸廓与床面成45’的夹角后，机头垂直照射。胸壁照射野需加用0．5cm厚的覆盖物，’以提高皮肤剂量。
   术后辅助放疗的照射剂量，在?0年代空气量4000c％。现在研究结果证实，DT5000cGy／5周可使90％以上的亚临床病灶得到控制，但很多医院仍是按空气量给的。而实际上即使DT5000cGy，尚有10％左右的患者局部复发，因为他们已经历了初程辅助放疗，到复发后再作放疗的剂量就很为有限，所以我们对复发风险很大的高危患者，在术后初程治疗时，莫不如就一步到位给予胸壁Dn6000cGy(DT6000cCY)，其他野DT6000～6500cCY的足量照射。为防止皮肤湿性反应，亦可在4000cGy时休息2周，进行分段治疗。
   过去十分强调辅助放疗的照射时间，要在术后3个月内开始。但现在人们认识到，对高危病人及早应用辅助化疗、预防远地转移更加重要。而术后辅助放疗目的在于预防局部复发，只要在复发前施行放疗可能都还来得及。
在设计放射野时，不要为了避免野间的重复，而留下过宽的“缝隙”。因为即使重复照射，充其量也仅是肺尖纤维变或肋骨腋段的放射损伤，都不会影响患者生活质量；但如果因为留下太多“边界”，而造成野间的局部复发，则是我们的失误。有人将内乳区及胸壁合成一个大野照射，但是对不同深度的靶区部位，采用同一能量的电子束照射显然是不合理的。还有的医生将4cra宽的内乳野设在胸壁正中，恰把内乳淋巴链让在野外未得到照射，这是不允许的。但近来也有文献对内乳区放疗提出异议，他们认为内乳区放疗必要性不大，故可以缩小内乳野的范围，甚至不照内乳区。

二、早期乳癌的区段切除和术后预防复发转移的治疗

   在我国改良根治术正在逐步推广，而区段切除仅在少数单位缓慢开展。这一方面固然需要放疗条件的逐步完善，但对已具备良好放疗条件的医院而言，更需要外科医生的观念更新。应当让外科医生及病人都知道，①乳癌是一种全身性疾病。治疗失败的主要原因是远地转移，并不因为手术范围的大小而影响患者的存活时间；但区段切除术后的形体完好，生活质量较高；②在区段切除+腋窝清扫后，紧跟安排放疗。而目前的放疗设备及技术足能使保留下来的乳房，得到较均匀的，充分的照射剂量，以便消灭残留下来的肿瘤细胞，其作用与全乳切除效果相同；③如果一旦局部复发，再次切除也并不影响存活。应当让病人全面得到客观的、有关治疗的综合信息，以便于他们自己选择。
(一)早期乳癌的区段切除
   区段切除的适应证是：①原发肿瘤直径小于3～4cm；无皮肤粘连浸润、胸肌固定等局部侵犯体征；②同侧腋下淋巴结未扪及；或扪及单个、活动、<2cm、质地软的淋巴结，临床不考虑肿瘤转移；③肿瘤单发；离乳头、乳晕较远；④乳房与肿瘤体积之比适中。如果乳房过小，区段切除对保持形体曲线没有意义；如果乳房过大，直径超过20cm，照射剂量不均匀，而且放疗后的纤维化还会招致胸廓两侧明显不对称；⑤患者要求或同意保留患侧乳房。
   区段切除的禁忌证：①原发灶≥5cm或为多个病灶；腋下淋巴结≥2cra，或临床考虑是肿瘤转移；②术中见肿瘤浸润范围广泛；术后证实转移淋巴结≥4个，淋巴管有侵犯，脉管有瘤栓；③小叶癌；原发灶及周围组织有广泛的导管内原位癌成分；术前X光片见多灶性弥散性钙化。这类病人治疗后多易乳腺内复发；④病程短，分化差；⑤年轻女性或妊娠、哺乳期妇女；⑥有胶原血管性病变病人，在其乳房照射后可能出现较严重的放射性纤维化及脂肪坏死。
   早期乳癌的区段切除，可在手术时用墨水标出肿瘤，离开肿瘤1cm处，一刀切到胸肌筋膜，连皮肤一起切除，尽力做到切缘无肿瘤。同时进行腋静脉以下第一、二组腋淋巴结的清扫术，以明确转移淋巴结的数目，为分期、判断预后、制定术后辅助治疗方案提供依据。为了保证良好的美容效果，要注意疤痕的方向而选择手术切口，如对上限肿块宜作弧形切口，对下限肿块应作辐射状切口。如果肿块不在外上限，可将肿块切除及腋窝清扫分两个切口进行，第三组腋顶淋巴结无需强行清扫。

   (二)区段切除后的根治性放疗

   术后根治性放疗应尽早开始，不要超过6周时间。根治性放疗一般都采用六野治疗，即乳腺局部两个切线野、内乳野、包括腋顶部的锁骨上腋下联合野、以及为补充剂量加用的腋后野和乳腺切口野。因为这些病人都是早期乳癌，全身化疗可以放在根治性放疗后进行。但最近也有不少人提出，如果术后化疗先于放疗，可提高这些病人的生存率。
   乳腺及胸壁先用“C。或4～6MVX线切线照射，患者仰卧上臂90~外展，将手放在头下，DT5000CG~／5-5．5周，为了避免乳头乳晕区热点，还需要加用楔形板矫正。以后一般再用12MeV电子线在手术切口周围2em范围内，针对原发病灶区加照DT2000cCy。但全乳剂量不要再提高，否则会造成保留乳房的纤维化。另外因为早期乳癌皮肤侵犯的可能性较小，切线照射时不必加用填充物，以免皮肤量过高，影响美容效果。锁骨上腋顶区、腋窝、内乳淋巴引流区的照射剂量都应达到DT5000cGy／5周。但也有人提出，应当同根治术后的原则一样，根据肿块的部位及有无转移淋巴结来确定照射部位。
   因为腋窝淋巴结转移不多，则锁骨上腋顶腋窝野的下界可呈一直线，平齐第二前肋上缘。而切线野的上界紧接其下方；下界在乳房皱襞下2cm处。外切缘应在腋后线，但是由于病人胸廓的上部前后径较小，下部较大，如果外切缘的上下端在同一个水平上，则下部肺组织受照容积太多。为此需要在模拟机透视下确定小机头的旋转角度，调节照射野的下角向前移，使外切缘在乳腺底部胸壁及肺组织之间切人，受照射的肺组织的厚度不应超过2～3cm。
   内切缘的处理更加困难。①如果要求内切野包括同侧内乳淋巴链，则内切缘至少应在体中线向健侧旁开3cm，但是内乳淋巴链位置较深的病人还可能会遗漏，而且进入切线野受照的肺组织较多；②如果内乳区的处理，同根治术后辅助放疗——样设野垂直照射，势必在垂直野及切线野之间形成一个空白夹角区，会漏照部分乳腺组织。特别是肿块位于内象限，离体中线较近的病人，更不容易安排照射野；③如果内乳野采用单野偏角照射，则内乳野的外缘与内切野相邻，两野的机架角大致相似或相同。按射线中心束与内乳链间的距离，选用合适能量的电子束照射。这种设野方法不受病变部位及病人胸廓宽窄的影响。但因为无法一一测量每例具体病人的内乳淋巴链深度，因此它们受照的剂量不如垂直野那样容易把握，必要时也还需要向健侧扩展野的宽度。
   由于乳峰、乳底厚度相差甚远，切线野的照射非常复杂，很多难题的处理也并非尽如人意。靶区的确定、切线野组织剂量的计算、各种射线的构成、入射角的搭配、乳头热点的矫正都需要利用乳房CT断层、治疗计划系统(TPS)进行设计，并用模拟定位机进行复核。我们首先在患者体表划上内乳野及内、外切缘。其中外切缘的上端初步设定在腋后线，下端设在腋中线。沿射野边缘及手术切口的瘢痕贴上能在CT图像上显影的标志物；对乳头、；切口中点、乳房上下缘做3～4个层次的CT扫描。这样利用CT片做计划、调整射野角度及距离，修改体表射野时都有明确的根据。标志物不能用细金属丝，因为所致伪影明显，破坏CT图像。可以采用细型硅胶管，抽吸造影剂后，封住管子两端，做成质地柔软的线状显影物，以便在CT图像上显示乳癌病灶的大致方位，以及与计划射野完全一致的标志。正因为区段切除后的根治性放疗技术难度要比根治术后的辅助放疗复杂得多，花费也大，因此如果①患者经济困难，文化层次较低，无力进行根治性放疗，也不能坚持长期随访；②医院无相应配套的、能确保质量的放疗设备及人员，就不能开展区段切除。在我国区段切除初试阶段，一定严格掌握适应症，不能——哄而起。只有最大限度地保证治疗成功，才能逐渐赢得大家认可，为社会所接受。

   (三)区段切除后的辅助性全身治疗

   区段切除术后的辅助性全身治疗，原则上与根治术后的辅助性全身治疗相同。但是在我国接受区段切除的病人，年龄不会很老，大多是绝经前妇女，适宜用辅助性化疗；因为他们都属早期病变，是T2以内的I～Ⅱ期病人，用6个周期CMF化疗是合理的；因为他们都为了争取良好的生活质量而保留乳房，所以不忍心给绝经前妇女过早进行去势手术，因此他们不适宜用辅助性内分泌治疗；但是绝经后的ER(+)病人则可采用5年的三苯氧胺治疗。
至于腋淋巴结阴性病人是否需要辅助性全身治疗争议较多。诚然，淋巴结阴性病人预后较好，但仍有20％—30％患者10年以内复发转移。这一部分患者如能及早接受辅助性全身治疗将能减少1／3患者的失败。问题的关键是要能事先挑出其中的高危患者。国外有人根据肿瘤特点来推算复发机率。例如原发肿瘤在1.0cm以内，复发率为5％；如果DNA非整倍体／组织蛋白酶D升高者，则高达60％。然后根据复发机率和已经发表的经验来推算可能减少复发的程度。但到目前为止还没有简便易行的、能鉴别高低危患者的单一指标。即使肿瘤组织学分级，不需要高级仪器设备，但因为不能排除病理科医生在阅片判断时的个人主观因素而难以普遍开展。所以腋淋巴结阴性病人接受辅助性全身治疗尚有一定的盲目性。我们的做法是尽量动员每个病人都接受全身治疗，但是也据实相告，尊重他个人意见。

三、针对具体病灶的治疗
   这些病灶包括局部晚期的原发乳癌、根治术后胸壁及淋巴引流区的复发病灶和远隔部位的转移病灶。人们过去习惯先针对具体病灶进行放射治疗，然后就较随意地给些化疗或内分泌治疗；或者将各种有确切疗效或没有确切疗效的治疗手段堆加在一起进行，并都称之为“综合治疗”。这无疑是对“综合治疗”概念的曲解，看来很积极，实际上反映了医生对单项治疗信心不足，或者是单纯追求近期疗效的短期行为，而合理的做法应当是对这些病人进行有计划的系统治疗。

   (一)针对具体病灶的全身治疗

   目前由于乳癌化疗及内分泌治疗药物不断研制开发，治疗水平有了长足的进展，乳癌化疗及内分泌治疗都已成为独立有效的治疗。因为在发现局部晚期或复发、转移病灶时，全身播散已成定势，局部治疗解决不了全身疾病的问题，与初治可手术乳癌相比更应当加强有计划的全身治疗。
   临床医生凭什么来选择内分泌治疗还是化疗呢?通过ER检查预测内分泌治疗效果已成公认的事实；体外药物敏感性试验预测体内化疗效果也有成功的报导。但是因为ER不明病人的三苯氧胺，氨基导眠能疗效为30％左右，即使ER(—)病人的甲孕酮及甲地孕酮疗效也可达30％，而ER(+)病人缓解率可达到更高水平。因此总体上讲单独使用化疗或内分泌治疗，都可以使30％～60％病人的肿瘤病灶缩小一半以上；溶骨性病灶重新钙化出现骨质修复；胸水可以不经抽液而有吸收。所有有效病人，包括完全缓解(CR)及部分缓解(PR)的病人，都可以在一个月内见到先主观症状、后客观检查的好转趋势及证据。即使无效改换治疗，也不至于耽误很长时间，因此对这两种手段尽可以一视同仁，不必厚此薄彼。尤其是体质较差、血像低下、难以接受化疗的病人更可优先试用一个月的甲孕酮或甲地孕酮，争取解救成功；如果治疗失败，也因为这两药有改善恶病质、增加食欲及体重等功效，有利于转向化疗或放疗。有人推荐将甲孕酮、甲地孕酮与化疗合用，这在其他肿瘤如肺癌等病是可行的，但在乳癌并不可取。因为合用有效的病人，实际上是浪费了一次能够单独奏效的机会，或者错用了一种原本无效的治疗。
   我们不要仅仅为减瘤目的，一开始就进行手术或放疗，否则切除或照射病灶后所做的化疗或内分泌治疗是否有效都无人知晓。合理的做法是，应当先考虑全身治疗，并把这些病灶留作评价全身治疗近期效果的客观指标。如果经过1～2个月的单独化疗或内分泌治疗，能达到CR，则重复原方案进行巩固治疗。在1～2年内进行6～8周期的同样化疗，或口服同样的内分泌药物直到病变再次进展恶化为止。
   如果用药一个月后，病变仍在进展，或2个月时尚未达到PR者，也不必再期待能出现更好疗效。即使ER(+)服用内分泌药物的病人，或者是名医专家制订的化疗方案也当及时停药。立即改弦易辙，施行新的治疗措施。凡是内分泌药物治疗失败的病人，不必象停用肾上皮腺质激素那样逐渐减药，而应当立即停用，或直接改用其他治疗。
   如果有效病人的疗效一直维持PR，不再继续好转，可以改用另外一种全身治疗，争取CR；也可在原来全身治疗基础上，针对PR病灶加用局部放疗，既减少肿瘤负荷，又通过全身抬疗控制出现新的病灶。；总之，我们不把放疗当作复发、转移及局部晚期病灶的一线治疗，而等到化疗或内分泌治疗评价疗效后再进行，为的是能更好安排日后治疗，争取更好疗效。
   正因为疗效评价与合理治疗有着不可分割的联系，所以随访追踪肿瘤变化的手段要前后统一可比。在疗前基线检查时，肝转移宜用CT；胸水、肺转移应取胸正侧位片；骨转移要用X光片；胸壁皮肤复发浸润病灶需用彩色照片特写记录。从疗效评价及病情前后比较的需要来讲，肝转移及胸水最好不用B超，骨转移不能用ECT及丁照相。在每一个月内分泌治疗后，或每一个周期化疗后都要重复所有阳性检查。切莫以为一个月时间太短，而不做检查，这样会漏掉很多决定下步治疗的重要线索。
   为此也要求我们必须熟记判断近期疗效的标准。但是我国有关的指导原则及诊治规范中，尚缺少临床常见的骨转移及恶性胸水的标准，大部分医生对此也不十分了解。
   WHO推荐的骨转移标准是，溶骨性病灶缩小，出现钙化修复，或成骨性病变密度减低超过四周。在临床实践中后者判断较困难；但放射诊断科医生对前者变化也多认为是“病变恶化，由溶骨性转移变为成骨性转移”。因此经治医生应结合临床症状体征变化，亲自阅读X光片，判断治疗效果。
      恶性胸水大都按照Millar标准，评价抽水后胸膜腔注药的疗效，但是没有单独使用全身治疗的评价规定。我们是这样做的：在充分抽水后才开始全身化疗或内分泌治疗，并用抽水后即刻的胸正侧位片作为疗前对照检查；在全身治疗过程中尽量不再抽水，如果症状严重也可根据病情抽吸，但抽水后还要即刻摄胸片留作基线检查；在末次抽水满一个月时，重复胸片比较。如果胸水全部吸收为CR，减少为PR，不变或增加为无效。
      应当特别注意的是，我们只有在肯定肿瘤复发转移，并找到可以评价疗效，或能够测量大小的病灶后，才开始试用化疗或内分泌治疗。绝对不能为了对付病人不适主诉或迎合他们的用药心理就无指征、无计划地随意给予治疗。

   (二)针对具体病灶的放射治疗

   胸壁复发病灶，如果全身治疗无效，或虽然有效但仍有残留时，宜作放射治疗。应尽可能大地采用25X25厘米的限光筒，进行适当能量的电子线照射，DT6000—7000cGy／6-7周。过去在深部X光年代采用的小野扣照，常常有野外的陆续复发，治疗非常被动。
   如果复发病例既往未做过辅助放疗，则除针对复发病灶外，还应对其他尚未出现病变的胸壁及淋巴引流区域进行照射，照射剂量DT 5000-6000cGy，而病灶区应推至DT6000-
7000cCy。
   如果复发病灶区域既往已做过辅助放疗，则需采用超分割放疗，以提高正常组的耐受剂量。120cGy／次，一天两次，间隔4小时，总量达Dt5000-6000cGy．
   对局部晚期乳癌，要超过8000cGy才能获得比较满意的局部控制，但可导致严重的放疗后期并发症；而且在放疗的同时，全身播散仍在继续进展，因此对这类病人可考虑术前新辅助化疗(neo-adjuvantchemotherapy)。我们曾对5例局部晚期伴巨大溃疡的病人，在MTF体外药敏试验指导下，进行了新辅助化疗，结果肿瘤明显缩小，甚至肉眼消失，争取了手术机会。新辅助化疗是目前国际上的一种治疗趋势，据此结果设计的术后辅助化疗将更具针对性。
   脑转移及骨转移都是常用放射治疗的乳癌远地病灶。脑转移由于血脑屏障影响，不能采用化疗及内分泌治疗。虽然ACNU、BCNU、CCNU等亚硝脲类药对脑瘤治疗有较好疗效，但因乳癌组织中含有较多的6-甲基转移酶(O6—甲基鸟嘌呤—DNA甲基转移酶)，能修复该类药物造成的DNA损伤，而无治疗效果。因此全脑照射仍是多灶或广泛脑转移的主要治疗手段，但如果能在放疗前先手术切除，效果更好，而且能取得转移癌标本，做ER、PR、药敏试验等指标，利于日后的治疗。
   骨转移的放疗效果是肯定的，现在常用一次半身照射，前后野进行，DT 800cGy。但因为上半身照射易致间质性肺炎，而转移病灶亦多集中在腰椎、骨盆、股骨等处，所以常用下半身照射。而有效的全身化疗或内分泌治疗，不但能在较短时期内止痛，也能在1个月内开始修复溶骨性破坏，而且还能抑制其他肿瘤病灶的生长。特别是抑制其他肿瘤病灶的特点明显优于局部放疗，甚至半身照射，也优于目前常用的核素治疗、骨膦等药物治疗。为此我们建议，也应当把化疗或内化泌治疗当作骨转移的一线治疗，待治疗1个月无效后，再改用其他治疗。但如果在此前应用了局部放疗，则放射野内的骨质变化，将无法评价全身治疗的效果，也就影响日后巩固治疗的安排。例外的是，如果有脊髓压迫的病人应尽早开始急症放疗，不宜先作化疗或内分泌治疗，因为后者起效时间不及放疗迅速，一旦无效症状势必加重，会增加处理的难度。
   总之，乳癌综合治疗是一个系统工程，我们应该根据乳癌病人的临床情况及肿瘤的生物学特性，合理地、有计划地综合应用全身治疗及局部治疗的各种手段。为了病人的治疗方便、也为了取得病人的充分理解及密切配合，应当与病人建立一种互相平等、互相尊重、互相信任的医患模式。医生在做好病人思想工作，提供心理咨询，进行心理指导和干预的同时，应该告诉他们目前病情、今后发展趋势以及我们的治疗策略。列出当前可供选择的治疗方案，并告诉他们各种治疗方案的优缺点及经费开支，让病人及家属一起来讨论。医护人员一面进行科学导向，一面充分听取病人意见，尽量吸收其中可取部分，为他们制定合理的，可以接受的治疗计划。这种缩短医患距离的做法，使病人有安全感、信赖感，同时也激起他们的参与感。病人为了生存，将有充分的精神准备，去应付各种难忍的治疗反应，极大提高了他们承受治疗的耐受力，使乳癌的计划治疗、系统治疗都能落到实处，最大限度地提高患者生存率，改善他们的生活质量。

乳腺癌放射治疗的进展
中国医学科学院肿瘤医院余子豪

　　放射治疗在乳腺癌的治疗中有重要作用，近年来也有了很大进展。现仅从放射治疗在各期乳腺癌治疗中的进展简述如下。

一、早期乳腺癌放射治疗的进展：

　　目前，早期乳腺癌行保留乳房的功能保全性手术和放射治疗的综合疗法已成为常规的治疗方法之一。国内，从八十年代开始也逐渐开展了这方面的临床研究。从近年来发表的数量有限的临床报告看，I、II期乳腺癌在功能保全性手术和放射治疗的综合治疗后，五年局部复发率为4.6%-6.1%；五年生存率为78.8%-100%，美容效果满意和一般者达92%左右，表明国内的疗效已接近国际水平。但各家报告的病例数都很少，只在60-70例左右，说明国内在这方面的工作还刚刚起步，今后还应进一步推广，积累更多的病例，进一步证实其疗效。

　　早期乳腺癌功能保全性手术和放射治疗的综合治疗已相当成熟，但随着临床经验的积累和发展使得这一疗法更加完美。总的来说其发展方向主要有两个方面：一是适用范围进一步扩大，从近年来的报告看有从早期乳腺癌向局部晚期乳腺癌扩展的趋势；二是治疗方法或技术更加精炼，更加安全有效，使治疗引起的副作用降至最低程度。现就若干问题介绍如下：

　　㈠乳腺癌原发病灶>3cm，甚至>5cm者是否能作乳腺癌功能保全性手术？

　　在乳腺癌功能保全性手术开展的早期对乳腺原发灶的大小有严格的规定，大多数学者都把适应症限定在<3cm的肿瘤。以后，则把病例的选择标准转移至乳腺肿块和乳腺大小的比例上，只要两者间的比例合适，肿块切除术后乳腺的外形没有明显的变形时，4-5cm肿瘤也可做乳腺功能保全性手术和放疗的综合治疗。近年来则有学者报告即使原发灶>5cm的病人也有可能做乳腺功能保全性手术。Touboul等报告对147例原发灶>3cm的II期病人或局部晚期非炎性乳腺癌患者在诱导化疗及术前放疗后做乳腺功能保全性手术的结果。治疗方法：4周期化疗(阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和氟脲嘧啶)-术前放疗(乳腺及淋巴引流区45Gy)-第五周期化疗，然后依据肿瘤的特点及对上述治疗的反应采用三种不同的局部治疗方法：1. 肿瘤反应不明显者作改良根治术；2. 肿瘤缩小，病灶≤3cm者作乳腺功能保全性手术，术后对原发病灶区加量照射；3. 经上述治疗后达完全缓解者则作单纯放疗，对原发病灶区加量照射。这三组病例在局部治疗后再做第六周期化疗及辅助性化疗。10年局部和区域复发率；单独放疗组为20%；乳腺功能保全手术加放疗组为23%；改良根治术组为6%。这三组的差异无统计学意义(P=0.85)。全组10年总生存率为66%，与局部治疗方法无关。由此可见>3cm的II期乳腺癌或部分局部晚期乳腺癌在诱导化疗和术前放疗后有可能行乳腺功能保全性手术。近年来Rodier等也有类似的报道。Sain-Gaudens等则报告采用术前放疗使3-7cm乳腺癌行乳腺功能保全性手术的结果。于1981-1993年间作者对311例患者作了治疗，乳腺肿瘤3.5-7cm，中位数为4cm，其中142例(46%)有腋窝淋巴结肿大。所有病例均接受外照射，乳腺剂量为55Gy(50-64Gy)/5.5周。放疗后所有病人均作了肿块扩大切除，140例(45%)还作了腋窝解剖。140例作了辅助性化疗或内分泌治疗。中位随访期106月(10-188月)，9年总生存率为69%±6%，9年乳腺复发率为22%±5%，9年乳腺保留率为84%±5%。这种综合治疗方法可以作为乳腺大肿瘤患者作乳腺功能性保全手术的一种治疗方法。

　　㈡　腋窝淋巴结转移≥4个的病人是否能做乳腺功能保全性手术？

　　Metha等报告Yale Univ. School of Medicine一组1040例乳腺癌行功能保全性手术和放疗的病人中51例腋窝淋巴结转移数在4-21个，中位数为7个。这些病人10年内乳腺复发5例，淋巴结转移2例，5年及10年生存率(寿命表法)为86%及58%。作者的结论是腋淋巴转移≥4个的病人仍可做乳腺功能保全性手术、放疗和辅助性化疗的综合治疗。Lingos等报告JCRT1976-86年间1047例T1、T2病人中腋窝淋巴结转移为4-9个86例，≥10个者24例。10年初次失败为乳腺局部复发的1-3(+)，4-9(+)，≥10(+)组依此为10%，8%，9%；区域淋巴结复发0.5，2%，0%。他们的结论与Metha的相同。

　　㈢侵润性小叶癌或含有小叶癌成分时对乳腺功能性保全手术和放疗的疗效是否有影响？
Bornstein等报告JCTR于1970-1986年间治疗1536例乳癌的结果。其中，侵润性导管癌占绝大多数为1089例(I组)，侵润性小叶癌93例(II组)。两种成分同时并存的混合型59例(III组)，这三组的10年局部复发率依次为13%，15%，13%；远地区域淋巴结复发20%、22%、23%。10年无病生存率为55%、56%和42%；均无明显差异。因此，侵润性小叶癌或含有侵润性小叶癌成分的病人也适合做保留乳房的治疗。

　　近年来也有报告侵润性导管癌中含有小叶原位癌成分对乳腺功能保全性手术和放疗的疗效无影响。Abner等报告JCRT1968-1986年间1625例T1、T2期乳癌病人中，在侵润性导管癌周围有小叶原位癌成分的占4%(43/1027)，在侵润性小叶癌中或其附近的占85%(70/82)，在混合型的病人中占51%(26/51)。10年首次失败为局部复发者在无小叶原位癌成分组为13%，有小叶原位癌成分组为12%。10年无瘤生存率前者为56%，后者为64%，均无显著差异。Moran等也有类似的报告。

㈣　导管内原位癌的乳腺功能保全性手术
导管内原位癌传统的治疗方法为乳腺单纯切除术。近年来，国外不少学者用乳腺功能保全性手术疗法取得了成功。Fowbe等报告Fox chase Cancer Center的结果。在1983-1992年间共治疗110例。其中病灶仅表现为钙化者占72%，钙化+肿块者27%，肿块的大小范围在0.2-5cm间，中位值0.8cm。治疗方法为病灶切除术后全乳放疗50Gy，然后对原发灶加量10Gy；不作淋巴引流区照射。随访 0.5-12年(中位期5.3年)，乳腺复发3/110，5年生存率96%，10年生存率94%，与传统疗法的疗效相当，但生存质量明显提高。

㈤　简化治疗方法，减少因治疗带来的长期副作用
综上所述，乳腺功能保全性手术疗法的适应症更加广泛，适用范围在不断扩展。但在其治疗方法方面却日益精炼，国外不少学者正探索在保持疗效的前提下简化治疗方法，减少因治疗带来的长期副作用，主要有下列几方面：

　　1. 乳腺原发灶作了切除后，是否可不做放疗的研究：

　　Hayman等1995年报告JCRT对87例乳腺癌病人进行前瞻性研究结果。入选标准为：单中心，临床T1侵润性导管癌，粘液癌或管状癌，无广泛导管内成分，无淋巴管侵犯，切缘距病变缘至少为1cm，病理检查腋窝无淋巴结转移。全组87例中81例病理检查时肿瘤大小在0.2-2.5cm间，中位值为0.9cm。14例(16%)首次失败部位为局部复发，3年局部复发率为8%；同期对照组3年局部复发率为0%。11例复发出现在原发病灶处或其附近，3例出现在乳腺其他部位。作者认为即使仔细选择病人及手术治疗，早期乳腺癌单做乳腺保全性手术局部复发危险性高。这一结果与以往NSABP B-0.6 Ontario及Uppsala随机分组研究结果类同。放射治疗仍是早期乳腺癌功能保全性手术综合治疗中一个不可缺少的组成部分。

　　2. 腋窝淋巴结是否一定要做解剖？

　　乳腺功能保全性手术时做腋窝淋巴结解剖的主要目的是了解腋窝淋巴结是否有转移及转移的程度，为全身性辅助化疗提供依据，这对年青病人尤为重要。因此，腋窝淋巴结解剖是乳腺保全手术的一个重要组成部分。但近年来，不少学者对腋窝解剖的必要性提出疑仪，其原因为：① 由于乳腺X线摄片普查的结果，早期乳腺癌的比例逐渐增加，Cady报告美国≤1cm早期乳腺癌的比例已从1979-1983年间的8%升至1989-1993年间的18%。乳腺小病灶腋窝淋巴结转移的比例低；② 腋窝淋巴结解剖可引起很多长期副作用，如上臂水肿、感觉麻木、上肢活动及肌力的限制等；③ 目前，全身性治疗的适应症不一定要依靠腋窝淋巴结转移情况，而越来越多地依靠原发肿瘤的特点，如肿瘤的大小、病理类型、核分级、淋巴管或血管的侵犯等；④ 在疗效方面，腋窝淋巴结的放疗效果与腋窝解剖相当，但副作用明显的减轻。Early Breast Cancer Trialist''s Collaborative Group总结了八个随机分组研究的结果，发现腋窝解剖与单独放疗的疗效相同，两者的死亡率无明显差异。

　　近年来，Chadha报告550例乳腺癌病人在肿块切除术后，做乳腺及区域淋巴引流区放疗不作腋窝解剖的结果。全组病人中，T162%，T235.8%，T33.2%乳腺病变中位数为2cm；N110%，N090%。腋窝区照射剂量：N050Gy，N159Gy。76%病人未做化疗或内分泌治疗。中位随访期为74月(12-246月)，单独腋窝复发率全组为3.0%，N0组为2.0%，N17%(4/57)，乳腺癌特异生存率：5年93.6%，10年82%。作者认为N0病人，尤其是绝经后妇女可不作腋窝解剖而作单纯放疗。

　　3. 内乳淋巴链是否要照射？

　　内乳淋巴链是乳腺淋巴引流中一个重要组成部分。位于内象限或中央区的乳腺癌内乳淋链受侵的机会就增加，尤其是内象限的患者，在腋窝淋巴结已有转移的情况下，内乳淋巴链的转移可达44%-59%。但文献中有关内乳淋巴链的治疗问题存在着明显的分岐。内乳淋巴链治疗的疗效不肯定。内乳淋巴链照射具有降低化疗的耐受性，因心肌梗死或心血管疾病引起的死亡率高等副作用。据此，有不少学者不主张照射内乳淋巴链；即使要照射，也要改进照射技术，缩小照射范围，只照射同侧第1-3肋间。

　　4. 早期乳腺癌保留乳腺手术后放疗和化疗的时间序贯问题：

　　放疗和化疗的目的是降低局部和全身的失败率，提高总的疗效。放疗和化疗的时间序贯有下列四种形式：

　　①　先放疗后化疗：这是传统采用的方式，把保留乳腺手术和放疗做为一个完整的局部治疗来对待，把局部和区域淋巴结的控制作为治疗重点优先来考虑。其缺点是全身性治疗延迟有可能增加远地转移的危险；先放后化还可能影响化疗的剂量。

　　②　先化后放：把控制全身转移作为重点优先考虑，有可能降低死亡率，先化后放时化疗剂量不受影响：缺点是放射治疗的进行要延迟6个月或更长的时间，有可能增加局部复发率，此外还可增加放疗的副作用，影响美容效果。

　　放疗和化疗结合的时间序贯还有化疗-放疗-化疗(夹心治疗)或化疗、放疗同时进行两种形式，但在临床上应用较少。目前，有关先放后化或先化后放孰优孰劣的问题尚未解决，但有人认为乳腺癌生长慢，治疗期间肿瘤负荷变化不大，放疗和化疗的序贯不同对疗效影响不大。

二、乳腺癌术后放疗的进展

　　术后放疗是乳腺癌放射治疗中一个重要部分，对于其疗效评价仍是一个有争议的问题，这主要是指乳腺癌根治术后作辅助性放疗能否提高长期生存率。但一致肯定的是术后放疗能降低局部和区域淋巴结的复发率。在普遍应用全身性化疗或内分泌治疗的情况下，乳腺癌术后放疗的适应症也有所改变。乳腺癌根治术后局部和区域淋巴结复发的危险性与疗前的病期有关，也和术后采用不同的治疗有关，见表1。

表1 乳腺癌局部和区域淋巴结复发
根治术后    术后放疗    辅助性化疗
T1N0       ≤10%       4%       4%
T2N1-3       15%       9%       ≤10%
N≥4       25-30%       14%       14-36%
T3          25-30%       5-9%       18-31%

　　对于T1N0或T2N1-3的病人而言，根治术后局部和区域淋巴结的复发率在10%以下或15%左右，术后做辅助性放疗或辅助性化疗均可使复发率有所降低，且两种手段的疗效相近。这组病人单独应用辅助性化疗既可提高长期生存率，又可降低局部和区域淋巴结复发率，再做术后放疗的意义就不大。对于N+≥4或T3的病人而言，术后局部和区域淋巴结复发的危险性可达25-30%，这时辅助性化疗对降低局部和区域淋巴结复发率的作用不明显，N+≥4时复发率仍在14-36%，T3病变仍为18-31%，与根治术后的相同。但术后放疗却有明显的疗效，可使N≥4的复发率降为14%，使T3复发率降至5-9%。这时辅助性化疗不能代替术后放疗对局部和区域淋巴结复发的作用，术后放疗成为一个重要的治疗组份。

　　近年来有不少作者报道对腋窝淋巴结转移≥10个的病人采用大剂量化疗和自体骨髓移植时，局部和区域淋巴结的照射对提高疗效有重要作用。Jabro等于1998年报告对55例腋窝淋巴结转移N≥10个的治疗结果。局部治疗包括手术(改良根治术或乳腺功能保全性手术)和放疗(47例做了乳腺或胸壁照射，38例做了区域淋巴结照射)。全身治疗包括常规化疗(38例)或大剂量化疗和自体骨髓移植或外周干细胞移植(9例)。五年局部和区域复发率放疗组为4/44，未作放疗组为8/11；五年总的失败率放疗组为17/44，未作放疗组为9/11。作者认为对腋窝淋巴结转移N≥10个的病人，在全身化疗，包括大剂量化疗和自体骨髓移植后对局部和区域淋巴结做放疗有重要意义，可以降低局部复发率，提高无病生存率。

　　目前，乳腺癌术后放疗的适应症为：

　　(一) 肯定的适应症：局部-区域淋巴结复发危险性N≥30%的病人，包括N+≥4和T3。

　　(二) 相对适应症：局部-区域淋巴结复发危险性在10-15%的病人，包括N+<4，T3或N+>4，T1-2。
　　(三) 无肯定证据，但一般认为该作的病人，包括切缘不净、腋淋巴结转移>3cm、腋淋巴结包膜破坏，侵润至周围软组织内者。

　　(四) 疗效不肯定，包括多原发灶、淋巴管侵犯和内象限肿瘤病人。

三、局部晚期乳腺癌的放射治疗：

　　目前，诱导化疗和局部治疗(手术和/或放疗)的综合已成为局部晚期乳腺癌的主要治疗方法。文献报道诱导化疗后CR率为20%，其中1/3为病理CR；PR为50-60%。诱导化疗具有下列优点：1. 早期开始全身化疗；2. 使不能手术病变转变为可手术病变；3. 可观察肿瘤对所用化疗方案的反应，为选用合适的化疗方案提供宝贵的依据。

　　诱导化疗与局部治疗手段综合可明显提高肿瘤局部控制率。文献报告单独诱导化疗的CR率在14-27%间，而诱导化疗与放疗综合后CR率可提高至42-83%。诱导化疗后局部治疗的选择和应用尚无一致的看法，有些随机分组研究比较诱导化疗+放疗，诱导化疗+手术或诱导化疗+手术+放疗的疗效。初步结果表明不同综合疗法的局部复发率和生存率均无显著的差异，但有趋势表明在局部复发率方面以诱导化疗+手术+放疗的疗效最好。

　　总之，局部晚期乳腺癌的治疗中诱导化疗有很大的作用，局部治疗以放疗和手术的结合为好。在手术和放疗的时间安排方面倾向于做术前放疗，优点是可进一步缩小手术的范围，避免不必要的手术。

乳腺癌的内分泌治疗
　　
正常乳腺受机体内分泌的控制，乳腺癌的生长也与内分泌有关。对乳腺癌进行内分泌治疗，其不良反应较少，有效病例的缓解期长，生存质量亦较高。内分泌治疗使肿瘤退缩的机制尚不清楚，可能是改变了内分泌环境使肿瘤细胞停止于GO／GI期，使肿瘤缓解。但内分泌治疗作用较化疗慢，要获得缓解常需数周，因而对肿瘤发展较快者应采用化疗为主。内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关，但与肿瘤细胞的分化及激素受体情况有关。内分泌治疗的不良反应较少，有效者其中位缓解期较长，生存质量亦较化疗为好，如雌激素受体、孕酮受体均阳性的患者内分泌治疗的有效率可达 70％～80％以上。近10余年来内分泌治疗在临床上有较大的发展主要是由于开展了激素受体的测定，可以预测可能有效的病例，同时由于新的内分泌治疗药物的临床应用，已基本取代传统的内分泌腺切除的方法。
一、内分泌辅助治疗的适应证
　　乳腺癌内分泌治疗的疗效与以下因素有关：(1)患者的月经状态；(2)乳腺癌细胞是否依赖激素，即雌、孕激素受体情况；(3)全身状况(年龄、一般状况、淋巴结转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等)；(4)其他生物学标记物，如表皮生长因子受体(EGF-R)、c-erbB2、p53、ki67、Bcl-2、SPF、pS-2等。pS-2蛋白表达阳性的乳腺癌，激素治疗敏感性高；无c-erbB-2基因过度扩增的乳腺癌对治疗的敏感性增加。乳腺癌患者预后风险估计分为低危、中危、高危(表1)。目前常用的内分泌辅助治疗方案见图1，高龄患者以TAM为主，化疗可根据患者情况而定。

表1　乳腺癌患者预后风险估计
因素    低危    中危高危（有下列因素之一）
肿瘤大小(cm)    <1 1--2 >3
ER/PR    ++ 　++ -
分化程度 Ⅰ 　Ⅱ～Ⅲ Ⅱ～Ⅲ
年龄(岁) >35       <35
图1　目前常用的辅助内分泌治疗方案


二、内分泌辅助治疗的方法与药物
　　内分泌辅助治疗的基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖。主要有去势治疗(卵巢切除术、肾上腺切除术和垂体切除术)和药物内分泌治疗(TAM、MPA、LHRHa等)方法。
　　1.卵巢切除：卵巢切除可以通过手术或放疗获得。手术切除卵巢可迅速改变绝经前患者的内分泌状态，降低内源性雌激素水平；而放疗去势常常需要几个月的时间才能达到卵巢功能完全抑制。卵巢切除后(外科去势或放疗去势)，患者可产生一系列的并发症，如闭经、骨质疏松、血脂增高、心血管疾病发病的危险性增加。促黄体激素释放激素类似物(LHRH类似物)抑制卵巢功能与卵巢切除效果相似，减少发生并发症，且不会给患者带来心理性创伤，但是，停药后其功能仍可恢复。激素受体阳性的绝经前患者接受卵巢切除或CMF方案化疗，两组的整体生存率和无病生存率无显著差异。受体阳性的早期乳腺癌患者，无论淋巴结阳性与否，卵巢去势可以提高长期生存率。EBCTOG的随机对照研究报告表明，年龄＜50岁的绝经前早期乳腺癌患者行去势治疗，试验组与对照组的15年生存率分别为52.4%和46.1%(2P=0.001)，无病生存率分别为45.0%和39.0%(2P=0.007)，差异有显著性。另一项随机对照试验表明，乳腺切除术接受卵巢放疗去势(20 Gy，5天)加强地松龙(7.5 mg/d，持续5年)，可明显推迟复发时间(P=0.0003)，并延长生存期(P=0.005)。
　　目前卵巢切除术的使用日益减少，但对受体阳性的晚期患者，卵巢切除仍不失为一种有效的治疗方法。
　　2.TAM：TAM是一种常用的非甾体类的有效抗雌激素辅助药物。它与雌二醇竞争受体形成的TAM-受体复合物可以降低癌细胞活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例。TAM能抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶(protein kinase C)，并通过细胞内生物代谢旁路，与ER或PR结合，达到抗肿瘤的目的。此外，TAM作用于生长因子，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清IGF水平，前者不管受体状态如何，均能抑制所有肿瘤细胞的生长，后者具有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用。另外TAM还能促进IL-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。据1992年EBCTCG的报道，TAM是绝经后乳腺癌患者全身治疗的有效辅助用药。30 000例患者应用TAM，随访10年，其无病生存率和整体生存率明显优于对照组。绝经后及受体阳性患者更为受益。
　　针对TAM最佳用药时间的问题已进行了许多对照性研究。EBCTCG分析强调，TAM至少应服用5年，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比率分别为21%、28%和50%。Peto最近指出，5年是最合理的用药时间。
　　TAM提高无病生存率与患者的月经状态无关，即对于绝经前或绝经后的患者，都有明显疗效。在Scottish的一项研究中，747例淋巴结阴性患者随机接受辅助治疗或复发后TAM治疗，中位TAM治疗时间为5年，绝经前(241例)和绝经后(533例)者的无病生存期都明显延长(P值分别为0.018和0.003)，且对侧乳腺癌的发病率明显降低。NSABP B-14的随机双盲对照试验，其10年随访的无病生存率TAM组(69%)与对照组(57%)差异有显著性(P＜0.0001)，对侧乳腺癌的发病率降低37%。
　　目前，TAM是激素依赖性转移乳癌的一线治疗药物，也是ER(+)的原发乳腺癌辅助治疗的首选药物。
　　TAM有减少骨质疏松，降低血脂、纤维蛋白原、CRP和心血管疾病发生率等作用。其主要副作用有潮红、恶心、阴道出血和分泌物、阴唇骚痒、月经失调，偶有报道可发生眼科的并发症。TAM在抗雌激素作用的同时具有雌激素样作用，因此可促进子宫内膜增生。绝经后患者使用TAM可增加子宫内膜癌的发生率，但目前无明确证据说明TAM用药的剂量和用药时间与发病有关。
　　新型抗雌激素药物Toremifen是TAM的诱导体，有相当于TAM的临床疗效，适用于绝经后乳腺癌患者。一般用量为40 mg/d，有效率24.1%；而对TAM耐药的乳腺癌加用剂量到120 mg/d有明显疗效，有效率为11.8%。通过463例晚期乳腺癌的临床观察，总有效率与中位进展时间与TAM相似。
　　3.LHRH类似物：LHRH类似物适用于绝经前或围绝经期的晚期患者，目的与去势手术相同。是LHRH的衍生物，竞争垂体前叶的LHRH受体，减少LH和FSH的分泌，从而使雌激素水平降低。绝经前患者应用LHRHa可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，对于骨质疏松和心血管系统的副反应比卵巢切除轻。所以LHRHa可作为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除(手术或放疗)的替代疗法。
　　目前研究最多的LHRHa是goserelin(戈瑞舍林)。与其作用相似的药物还有leuprorelin, buserelin和triptorelin。英国、法国、意大利的一项多中心研究表明，对绝经前晚期乳腺癌患者行外科去势或LHRHa治疗，其效果两者相同。1992年，29个研究机构对228例绝经前和围绝经期的激素依赖性乳腺癌患者应用goserelin (3.6 mg，皮下，4周)，CR+PR为36.4%，NC为49.6%。无论肿瘤分化程度、大小及ER情况，均对治疗有反应。绝经前ER(+)的乳腺癌患者，术前应用LHRHa的有效率为53.8%，使手术保留乳房成为可能。其副作用是卵巢功能低下而导致的各种症状，主要是潮红和性欲减低，偶有头痛、情绪变化和阴道干燥。
　　4.孕激素类药物：MPA是黄体酮类药物，其临床有效性与TAM相似。主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH影响雌激素，并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用。有研究表明，IL-6是引起肿瘤进展及恶液质的重要因素，MPA可使乳腺癌患者IL-6水平降低，从而改善恶液质。另外，MPA可抑制乳腺癌细胞分泌的PTHrP(parathyroid hormonerelated protein)，这可能是其对抑制骨转移有效的原因。MPA对绝经前后患者均有效，ER/PR(+)患者效果更好。但其副作用较大，包括肥胖、浮肿、乳痛、血压升高、阴道出血及血栓性疾病等等，一般不用做乳腺癌的辅助治疗，多用于改善患者的食欲，增加体重，保护骨髓，提高化疗耐受性。对于骨转移患者，其疗效及止痛效果优于TAM，可首选使用。
　　5.芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂能抑制芳香化酶，减低血液循环中雌激素水平。有研究表明，乳腺癌组织中存在着芳香化酶的特异性高活性，使此类药物可在局部直接发挥作用。因此，有人主张用于术前辅助治疗，降低肿瘤内雌激素水平，使肿瘤缩小。AG为最早开发的芳香化酶抑制剂，主要用于已绝经的晚期乳腺癌的治疗。此药的特异性不强，并可导致肾上腺功能的全面抑制，副作用较大，如疲倦、嗜睡、眩晕、恶心、呕吐等，临床应用受到限制。目前有许多新的高效、低毒、高选择性的芳香化酶抑制剂相继问世，如fomestane、fadrozole、anastrozole、letrozole等。anastrozole与letrozole比孕激素更有效，而耐受性优于AG，1996年后已取代孕激素和AG作为二线内分泌治疗药物。
　　6.雄激素
1935年Murlin、Lacassagne等报道应用雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，对绝经后晚期病人的有效率为20％～31％，激素受体阳性者有效率为 46％，阴性者仅 8％。有效者平均生存18～20个月，无效者为7～10个月。
雄激素的作用机制尚不完全明了。但雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素、滤泡刺激素及黄体生成素，从而使乳腺萎缩。雄激素注入体内后可经5甲还原酶转化成二氢睾丸脂酮，与雄激素受体结合转入细胞核内。二氢星丸脂酮还可经5酮一还原酶代谢成雄烯二酮，再转化成雌激素，与雌激素受体结合。生理性剂量的雄激素可通过与雄激素受体的结合，从而刺激细胞生长；药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向核内，防止胞质内雌激素受体的再合成。
用雄激素治疗对停经前的妇女较停经后者效果好。但卵巢切除术后立即用睾酮是错误的，因雄激素代谢后可转为雌激素，从而刺激细胞的生长。骨转移者用雄激素的效果较好， 80％病人可以得到症状缓解，因而不论绝经前后的骨转移病人应首选雄激素治疗。对软组织及淋巴结转移者的有效率为20％，内脏转移者很少有效。雄激素同时可刺激骨髓，使血象改善，食欲增加，自觉症状好转。
常用的制剂有丙睾酮，每次 50～100 g，肌肉注射，每周 2～3次，总量可达 4～6 g。
雄激素的不良反应主要是男性化症状，用药2～3个月后出现痤疮、皮脂腺分泌多、多毛、脱发、声音嘶哑、肛门癌痒、闭经等症状，停药后症状常自行消失，其他不良反应有高血钙和钠储留等。
三、联合内分泌治疗
　　各种内分泌治疗机制不同，使激素联合应用治疗乳腺癌成为可能。但联合用药在有效率、生存率方面能否提高疗效，尚无定论。Russel报道联合内分泌治疗在缓解率、生存率方面未见提高，而不良反应却明显增加。另有研究、对照TAM和TAM加AG，同样显示联合用药并无优势。
　　LHRHa是90年代开始用于临床的新型内分泌药物。有报道联合应用TAM和goserelin可提高goserelin的活性。Jonat等对318例绝经前和围绝经期的晚期乳腺癌患者随机分为goserelin组和goserelint TAM组，结果联合用药在延迟病变进展时间上稍有优势(P=0.03)，但整体生存率无明显差异(P=0.25)。其中115例骨转移患者推迟病变进展时间和生存率有显著差异。EORTC 10 881对晚期绝经前患者进行观察，联合用药(LHRHa+TAM)比单药(LHRHa)效果好(P=0.02)。
四、化疗-内分泌联合治疗
　　由于乳腺癌的异质性(由激素依赖和非激素依赖性细胞组成)，联合应用化疗内分泌治疗在理论上是能够提高疗效。但应该指出的是，评价联合治疗的疗效时，应把化疗抑制卵巢功能的因素考虑进去。众所周知，应用CMF、CA或CAF方案化疗时，2/3的患者出现闭经，已有去势作用，所以更进一步的内分泌治疗效果可能不明显。有报告表明，应用CMF化疗后闭经的患者，其无病生存率和整体生存率优于未闭经者。Ludwig试验报道，绝经前淋巴结阳性患者应用CMF和CMF+p，结果疗效无差别，可能与上述原因有关。
　　化疗内分泌联合治疗作为新辅助疗法对肿瘤较大但可手术切除的患者疗效显著。术前用34～40天的新辅助治疗，EPI 100 mg/m2，CTX 600 mg/m2，iv, d1/2周1次，G-CSF 300 μg，d5～12。绝经前辅以LHRHa，绝经后辅以TAM。新辅助治疗后行区段切除取代根治术，CR或PR达75%。对于绝经后的女性乳腺癌患者，无论淋巴结有无转移，联合治疗均有良好疗效。NSABPB-20研究表明，CMF方案化疗辅以TAM治疗的无病生存率和整体生存率均优于单用TAM组。有报道指出，联合治疗的疗效是化疗依赖性的。当经典CMF辅助TAM治疗时，效果明显；而应用改良CMF(3～4周用1天的CMF)，无进一步的疗效。
　　通常，对于LN(-)、ER(+)、乳腺肿块＞2 cm的患者应用化疗；肿块1～2 cm之间的患者应用TAM加或不加化疗；对于LN(-)、ER(+)、肿块≤1 cm的患者，单用TAM或保守观察。
　　联合化疗-内分泌治疗是同时用药还是序贯用药尚有争议，有待于进一步的研究。鉴于联合治疗增加血栓性疾病的危险，目前多采用序贯疗法。

乳腺癌的化疗
一、概述
　　乳腺癌是一种全身性疾病,这个观点已为大家所接受,以往认为乳腺癌的扩散是按一定时间和距离的次序许进行的,近年生物学研究表明, 乳腺癌从单细胞分裂繁殖到直径1cm大小肿块,倍增30次,生长至少超过3年,给全身血行播散提供了足够的时间, 因而全身治疗已越来越受到重视. 目前,在乳腺癌的治疗中, 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外，几乎各期患者都需要进行化疗。手术后治疗的目的为减少远处播散，小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量,但更要以全身化疗作为保驾。目前，先期化疗(primary chemotherapy)很受重识，在一定程度上代表了一种趋向。Ⅳ期是指有远处转移的患者，原则上应以化疗及内分泌治疗为主。
二、对乳腺癌有效的常用药物和方案
　　乳腺癌对化疗中度敏感,过去单药化疗效果大约在20%,70年代组成CMF为主的联合化疗,疗效有所提高,80年代加ADM等蒽环类及铂类药物,疗效达50%以上.近年又出现紫杉醇,NVB,长春花硷酰胺,并开展了体外药敏测定,逆转耐药的研究,使得化疗效果进一步提高.
1. 常用药物
　　对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为3组：(1)有效率超过50%的有紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。(2)有效率在20%～50%的有顺铂(DDP)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、氟脲嘧啶(5-Fu)、氨甲喋呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)、咪托蒽醌、吡柔比星(Pirarubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、泼尼莫司汀(Pudnimnstine)、噻派(TSPA)、长春花碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春酰胺(VDS)。(3)有效率在20%左右的有更生霉素、安吖啶、阿糖胞苷、卡铂、卡氮芥(BCNU)、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺(DTIC)、VP-16、Gemcitabine(氟胞苷)、六甲密胺(HHM)、羟基脲、CPT-11、伊达比星(Edarubicin)、CCNU、6-巯基嘌呤、美法伦、氯尼达明(Lonidamine)、美诺立尔(Monogaril)。目前的新药主要是紫杉类，包括紫杉醇和泰索帝，其疗效明显超过蒽环类药物。泰索帝对肝转移的疗效比较突出。去甲长春花碱对晚期乳腺癌的疗效，特别是和蒽环类药物联合治疗，有效率超过50%。下面简要介绍一下几种疗效比较突出的药物.
　　紫杉醇(paclitaxel, taxol)、泰索帝(docetaxel, taxotere)：机制独特, 作用于微管系统,促进微管蛋白的聚合,抑制其解聚,使细胞周期移行阻断在M期. 国内有人做过体外实验,发现它有诱导细胞凋亡的作用,并且其作用大小并不依赖药物浓度. 因而它是一个很有研究前途的药. 缺点是价格很贵,过敏反应的发生率很高.使用前需服用DXM,甲氢咪呱等,化疗时需做好抢救准备,并有专人特护.
　　阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)：最常用的蒽环类化疗药,主要毒性为心脏毒性及脱发.当累计剂量达800mg以上时,心衰的发生率可高达30%. EPI的上述毒性明显减少,具有较高的化疗指数.
　　去甲长春花碱(诺威本，navcelbine, NVB)。去甲长春花碱(Navelbine，NVB)又名长春瑞宾.为法国研究者半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗瘤谱广。单药治疗晚期乳腺癌的有效率高达41％，联合ADM治疗晚期乳腺癌，初治患者有效率高达70％，复治患者达42％～74％。这个药在我国应用的历史还不长,但其很高的有效率已引起广大临床医生的关注.主要不良反应是化学性静脉炎等。这一点要引起我们的高度重视,不能象普通药物那样对待使用.
　　顺铂(DDP)：疗效较高,特别是对于肺.胸膜及皮肤软组织转移的患者. 它的疗效与其剂量大小有明显的相关性,但由重金属铂所带来的肾毒性限制了其大剂量的使用. 主要毒性包括严重的消化道反应,肾毒性,及耳神经毒性,相对来说,对外周血的影响较小一些. 预防方法是大剂量时水化,或小剂量连续给药. (参考《中华肿瘤杂志》307医院文章<不同水化方按对乳腺癌患者PDD肾毒性的影响>)
2. 常用的化疗方案
　　对乳腺癌有效的药物很多，尤其是几种新药可作为第二、三线治疗选用，常用的化疗方案如下: 一线治疗
　　CMF方案： CTX　100 mg/m2，PO，d1～14或600 mg/m2, Ⅳ,d1,8 MTX　40 mg/m2，Ⅳ，d1,8 5-Fu　600 mg/m2，Ⅳ，d1,8 每3或4周重复. 也可以加PDN组成CMFP方案
　　FAC (或FEC)方案： CTX　100 mg/m2，PO，d1～14或500 mg/m2, Ⅳ,d1,8 　 ADM　50 mg/m2(或EADM　70 mg/m2) Ⅳ,d1 　 5-Fu　500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 　每3周重复
　　FAP方案： 5-Fu　500 mg/m2，Ⅳ，d1,8 　 350 mg/m2, Ⅳ,d1，8 　 ADM　40 mg/m2，Ⅳ，d1 　 40 mg/m2, Ⅳ,d1 　 DDP　80 mg/m2，Ⅳ, Ⅳ,d1～3 　　每3周重复
二线治疗
　　CAP方案： CTX 500 mg/m2 及 ADM 40 mg/m2, Ⅳ,d1 DDP　 40 mg/m2, Ⅳ,d2～3 或　 80 mg/m2, Ⅳ,d2 每3周重复
　　PN方案： DDP　80 mg/m2, Ⅳ,d1 　 35 mg/m2, Ⅳ,d1～3 　 NVB　35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 　 35 mg/m2, Ⅳ,d1，8 　　每3周重复　　
　　TA方案：紫杉醇　135 mg/m2, Ⅳ,d1或泰索帝70 mg/m2, Ⅳ,d1 　 ADM　45 mg/m2, Ⅳ,d1 　 45 mg/m2, Ⅳ,d1 　　每3周重复　　
　　TAV方案： TSPA　12 mg/m2, Ⅳ,d1 ADM　45 mg/m2, Ⅳ,d1 VLB　4.5 mg/m2, Ⅳ,d1 每3周重复
　　PE方案： DDP　60 mg/m2, Ⅳ,d1 VP-16　120 mg/m2, Ⅳ,d1～3 每3周重复

三. 化疗适应症的选择

　　临床2期以上及部分临床1期患者(主要指淋巴结(+)或绝经前受体(-)者，),能耐受化疗者. 术后辅助化疗一般以6个周期为宜,再多并不能增加疗效. 根据临床分期,病理分类,受体状态还需做进一步调整. 对于临床1期淋巴结(-)者, 病理分类恶性程度较低者(如粘液癌,大汗腺样癌,腺样囊性癌等), 绝经后受体(+)者可适当减少化疗周期. 对于高危患者,如绝经前受体(-)淋巴结(+)的患者应坚决做足化疗. 一般教科书把WBC>=4 G/L作为化疗条件,国内肿瘤医院较为普遍的标准为3 G/L,

四. 临床疗效评价及其影响因素

　　按WHO肿瘤化疗疗效标准评价分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD（进展）。只有CR+PR才是有效病例. 有的医生对骨转移的评价标准不是很熟悉，这里特别提一下. CR是通过X光片及同位素扫描证实,病灶全部消失至少4周.PR指溶骨性病灶缩小,再钙化,或成骨性病灶密度减低至少4周,但对程度未做具体要求. 在对晚期病人进行解救治疗时,首先要确定用何种手段进行追踪观察.一般,骨转移用X光片比ECT更好进行对比,肺转移或胸腔积液用X光片比CT更经济直观.而局部晚期及复发最好用彩色照片记录对比.

五. 化疗的毒性反应及其预防

　　主要有消化道反应,骨髓抑制,心脏毒性,肝.肾毒性,静脉炎等等，毒性反应按WHO标准分0～Ⅳ度。如何预防，避免造成严重损害，关键是医生在化疗前要做到心中有数,遇到特殊情况,医护要互相提醒一下. 骨髓抑制按照恢复的快慢大致可分为二种情况,一种是CTX. MTX. 5-FU. ADM为代表,粒细胞在第8~10天左右降到最低点,17~20能恢复, 第二种是以亚硝脲(如司莫司丁)为代表, 粒细胞有两个低谷,最低点在第四周,第42~50能恢复.了解到这些规律,我们就不难明白,何时查血象更能真实反映其外周血的状况. 有些情况还需灵活掌握一下,比如,CMF化疗一周期还差一次了,WBC为2.5~3.0G/L,怎么办?如果不是还有其他的什么特殊情况,应当进行下去.实践证明,即使WBC降到1 G/L,只要患者不是处于体质非常虚弱的非常规时期(如刚手术后),处理得当,一般会很快回升. 而GM-CSF及G-CSF类药物的出现也为化疗提供了新的保驾.

六. 几种常见的化疗模式及其应用策略

1. 可手术乳癌的新辅助化疗

　　新辅助化疗能帮助患者消灭潜在的亚临床病灶,也为局部晚期患者创造了手术条件. 更为重要的是,它分明还为我们提供了一次明确的体内药物实验,为术后化疗提供了依据.正因为如此,术前新辅助化疗已是目前世界上乳癌治疗的一种新趋势.但有的医生只是在手术前随便应用几周低剂量化疗,既未设计统一方案,也不做近远期疗效观察,这种做法既无助于治疗水平的提高,还有碍于术后系统治疗的开展.我们强调,在诊断明确的情况下,尽可能正规、系统地进行术前化疗,并做好疗效观察.

2. 局部晚期乳癌的术前介入化疗

　　动脉插管化疗：80年代初期我院就做过,疗效不错,但并发症较多,风险较大.现很少使用.

　　DSA引导下的介入化疗国内有少数报道,疗效突出,我们也做过几例.

3. 晚期乳腺癌的化疗

　　这里首先提一下临床上常见的两种错误观点。一种是消极观点,认为已经转移了,反正治不好,随便开一种化疗药口服一下(当然受经济条件限制者另当别论). 而实际上,经过积极的规范化治疗,某些病人还可以获得较长时间的带瘤生存. 另一种是过于积极的观点, 他们常常将化疗,内分泌治疗,放疗,生物治疗,以及中医治疗一并同时使用,以期达到一个好的效果,这种做法看似积极,实际上是对某一项治疗没有信心.一方面它无法观察化疗的疗效,另一方面又是一种治疗资源的浪费,使其中几种有效的治疗手段几步并作了一步走,造成日后再复发时治疗手段的缺乏.为了获得最长的生存期,"接力赛"比"百米冲刺" 常能获得较更好的效果.还有，对于晚期乳腺癌的治疗,很重要的一点是要留有可观察的病灶,只有这样才能作到治疗心中有数.许多医生忽略了这一点,就连患者常常也难以接受,比如,一个患者复发了,他们首先会迫不急待地找外科医生给他们切除掉,有的医生马上给他切除了,下一步呢?就送去放疗,其结果是,放疗还未结束,其它地方又长出来了.这种情况说明,许多医生还是没有真正理解"乳腺癌是个全身疾病,单纯局部治疗难以解决问题"这个观点.在这种情况下,我们首先要向患者解释清楚,切是切不干净的,还不如将它留下来做疗效观察. 对于晚期乳腺癌,多数是经过首次或多次治疗后复发的,很多化疗方案常常无效,这时,做好疗效观察就显得尤为重要.一两周期化疗后无效,哪怕是再经典的方案,再著名的专家会诊意见,我们也不能再进行下去了.还有一种情况,几个周期化疗下来,肿瘤消了不少,但病人也差不多了,怎么办?继续化疗追求CR?这时不如停下来,换用内分泌治疗,一方面做"接力赛",另一方面正好休息休息,一段时间后还可以卷土重来.

下面介绍一下几种常见情况下的化疗. 肺及胸膜转移: CAP方案，NVB+PDD(或ADM)方案。胸腔积液可用腔内PDD. 揽香烯, OK--432等。一般效果都不错. 皮肤及软组织转移: 全身化疗效果大多较好,(NVB单用或与PDD,ADM连用,CAP等. 肝转移: 全身化疗效果大多较差,应以介入化疗为主. 全身化疗可用泰索帝或NVB. 骨转移: 大多疗效较差, 没有那一种药物或方案对其疗效具有优势,有报道光辉霉素相对好一些. 但是有一种特殊情况,就是单纯只有骨转移的患者,其ER.PR多为阳性,单用内分泌治疗常能维持很长时间的带瘤生存.这点我们在治疗中也有同感. 脑转移: 一般以放疗为主,化疗只作为辅助.以往认为血脑屏障会阻止水溶性药物进入脑内,但目前研究证实,在此类病人中,癌细胞破坏了血脑屏障的完整性,化疗同样可以凑效.可考虑联用PDN，或者含VP16的化疗方案.

七. 几个热点问题的讨论

1. 规范化化疗的问题

　　国外的经验已经肯定地证实，乳腺癌的化疗效果与剂量强度(mg/m2/w)有关。只有达到文献的剂量，才有可能获得文献报道的治疗效果。低剂量化疗有可能诱导肿瘤细胞的耐药性。为了加大剂量强度，有些单位开展了超大剂量化疗及自身骨髓移植或外周血干细胞移植的研究. 在国外,即便是肥胖患者都强调按公斤体重计算给药剂量.在临床实践中,与其怕药物毒性而减少剂量,还不如维持正常剂量,延长两次给药时间. 术后化疗也要按计划足量进行,因为化疗遵循一级动力学规律, 即使对亚临床病灶,也是按一定比例杀灭肿瘤细胞的. 经典的化疗方案象CMF都是经过大样本的临床研究并得到公认的,一般情况下,我们都应当按时足量地进行.有时我们喜欢在经典方案用后随便加一种药,这等于是四药或五药联合,不一定能增加疗效,相反毒性反应会大增,影响下步治疗的及时进行.

2. 放化疗顺序问题

　　局部晚期或炎性乳癌,有人一开始就要他去放疗,本想缩小肿瘤,为手术创造条件,其结果是放疗做完,肿瘤是缩小了,但也转移了.为什么不先化疗呢?何况放疗后常常造成局部组织纤维化,血管闭塞,影响化疗效果. 术后放化疗顺序尚存在争论,一般认为应先做1~2周期化疗,再放疗,之后再化疗.也有人主张放化疗同时进行.

3. 与内分泌治疗混用的问题

　　也存在很大争论,多数人认为应分开使用,特别是与昔芬（TAM）.(理由是TAM使肿瘤细胞滞留于不活跃的G1期. 影响化疗效果.)

八、问题及展望

　　随着近年来新药的出现以及化疗地位的加强,乳腺癌的治愈率较以前有了明显的提高.但化疗有它本身的缺点,主要是副作用过大,患者难以接受.另外,对晚期病人而言,它和内分泌治疗一样,也存在着缓解期过短的缺点. 由于分子生物学研究的进展,化疗的盲目性减少了,可预见性有了提高,国内已有多家医院开展了原代乳癌体外药敏实验,并用它指导化疗,取得了较好效果. 未来化疗将主要朝着高有效性及高选择性的方向发展.

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